ベンゾジアゼピン系薬で呼吸抑制が疑われたら、代替薬は？BZDのまま減量できる？

【質問】ベンゾジアゼピン系薬剤による呼吸抑制が疑われる場合、推奨される代替薬について。オレキシン受容体拮抗薬など別系統への変更が安全だと思いますが、呼吸抑制の程度によっては、ベンゾジアゼピン系薬剤のままで減量をしてみる、といった選択肢もありますでしょうか。ご教授いただけますと幸いです。

1. 結論

代替薬を選ぶ前に呼吸状態を評価し、強い眠気・過鎮静と、低換気・CO2貯留を見分けます。意識障害や自発呼吸の減弱があれば緊急評価が先で、外来で減量して経過を見る段階ではありません。SpO2が保たれていても、特に酸素投与中は低換気を否定できません¹⁾。
「減量」を考える際は、急性の呼吸抑制への対応と、安定後の減薬・代替薬選択を分けます。COPDなど非がん性呼吸器疾患患者でベンゾジアゼピン系薬剤(以下BZD)の使用が避けられない場合、国内指針では低用量にとどめる必要があるとされています。ただし、この記載だけでは、発症後の減量継続が安全とは判断できません¹⁾。
電子添文には呼吸抑制の危険性、発症時の対応、中止時の離脱症状への注意があります。呼吸抑制発症後の再投与・減量維持の判断基準は、今回確認した8成分の電子添文からは示せません。むしろ「異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと」(8成分の11.副作用の柱書き)、「漫然とした継続投与による長期使用を避けること」(リボトリールを除く7成分の8.重要な基本的注意)と、逆向きの記載です。リボトリールの8.4は「比較的若年齢から長期使用されるので、耐性の上昇に十分注意すること」で、長期使用を前提にした注意と読めます⁴⁾。
不眠に薬物療法が必要なら、国内指針は重症II型慢性呼吸不全患者でラメルテオンやスボレキサントを優先する考え方をとっています。各剤とも対象患者と試験期間に限界があり、「呼吸抑制を起こさない薬」とは言えません。抗不安、抗けいれん、筋緊張の緩和が目的なら、オレキシン受容体拮抗薬(以下DORA)は代わりになりません^{1) 5)}。

2. 背景

「呼吸抑制」と「強い眠気」は分けて評価します。眠気は注意すべき所見ですが、それだけで呼吸抑制とは判断できません。電子添文でも、両者は別の副作用です。緩和ケア指針は重症II型呼吸不全患者でのCO2ナルコーシスに注意を促しています。SpO2が示すのは酸素化で、換気ではありません^{1) 4)}。
朝方の頭痛と日中の強い眠気は、CO2貯留を疑うときに在宅・施設で確認したい訴えの例です。ふだんと直近の服用時刻、増量の有無、飲酒、他の鎮静薬の併用、CPAPの使用状況もあわせて確認します。国内指針が挙げるCOPDの観察研究は、COPD増悪や救急受診、死亡、呼吸不全リスクとの関連を扱い、呼吸抑制そのものの用量依存性を示した研究ではありません¹⁾。

3. 一次資料での確認

【国内指針】非がん性呼吸器疾患緩和ケア指針2021. 日本呼吸器学会と日本呼吸ケア・リハビリテーション学会の合同指針です。冊子p.62には「ベンゾジアゼピン系薬の代表的な副作用には、傾眠・持越し効果…せん妄、依存形成、呼吸抑制などが挙げられる。特に重症II型呼吸不全患者においてはCO2ナルコーシスを起こすことがあるため注意が必要である。」と記載されています。同節には観察研究について「長期酸素療法中のCOPD患者を対象としたコホート研究で、高用量のベンゾジアゼピン系薬の使用は死亡の増加と関連していた」「ベンゾジアゼピン系薬とオピオイドの併用では、低用量ベンゾジアゼピン系薬と高用量オピオイドの組み合わせ、ならびに、高用量ベンゾジアゼピン系薬と高用量オピオイドの組み合わせにおいて死亡の増加と関連していた」とあり、評価項目は死亡・COPD増悪・救急受診です。同じ段落には、ケースコントロール研究で呼吸不全リスクとの関連を扱った記載もあります。そのうえで「したがって、ベンゾジアゼピン系薬の使用が避けられない場合には低用量にとどめる必要がある」と続きます¹⁾。

【同指針】切替先と、続ける場合の注意. 冊子p.62-63には「薬物療法についても、重症II型慢性呼吸不全を有する非がん性呼吸器疾患患者の不眠に対して睡眠薬を使用する場合には、ラメルテオンやスボレキサントのような呼吸抑制をきたしにくい睡眠薬を優先的に使用することが望ましい。」と記載されています。p.63では、開始後に効果がなければ中止することが望ましい、依存形成などの不利益が多いため短期間の使用にとどめることが重要であるとされています。非BZD系のゾルピデムについては、冊子p.35に「作用機序としてはベンゾジアゼピン系薬剤と同様であり推奨されない」とあります。これは緩和ケアの対象患者、とくに全身状態が低下した例の記載で、不眠症患者一般への非推奨ではありません¹⁾。

【電子添文】危険性と対応は書かれている。書かれていないのは発症後の判断基準. 主要BZD8成分(トリアゾラム、ブロチゾラム、エチゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、アルプラゾラム)を確認しました(確認日2026年8月31日)。呼吸抑制は8成分すべての重大な副作用にあります。11.1の呼吸抑制の項に気道確保・換気の処置まであるのは4成分で、デパスの11.1.2には「呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、炭酸ガスナルコーシスを起こすことがあるので、このような場合には気道を確保し、換気をはかるなど適切な処置を行うこと。」とあります。ハルシオン、レンドルミン、サイレースにも同趣旨の記載があります。ワイパックス、セルシン、コンスタンの同項には処置の記載がなく、呼吸器疾患で呼吸抑制が起こることがあるとの記載にとどまります(ワイパックスは他のBZD系化合物での報告)。リボトリールにも処置の記載はありません(次項)。一方で、8成分すべての11.副作用の柱書きには「異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと」とあります⁴⁾。

【誤読しやすい箇所】リボトリールの「徐々に減量」. リボトリール11.1.2の見出しは「呼吸抑制(0.1%未満)、睡眠中の多呼吸発作(0.1〜5%未満)」で、本文は「投与を中止する場合には徐々に減量するなど慎重に行うこと。」の一文だけです。文脈を離れると減量継続の容認に見えますが、これは中止に向けた漸減の手順で、参照先も8.3と9.1.3です。8成分の全文を検索しても、呼吸抑制を起こした薬を減量して長期継続してよいと読める記載はありませんでした⁴⁾。

【DORA】呼吸機能のデータは電子添文の臨床成績にある. ベルソムラには「軽度から中等度の慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者25例又は軽度から中等度の閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)患者26例に、本剤(成人:40mg、高齢者:30mg)を4日間反復投与したとき、明らかな呼吸抑制作用はみられなかった。なお、重度のCOPD及びOSA患者では検討されていない。」と記載されています。投与量は承認用量(20mg、高齢者15mg)の2倍です。OSA試験の原著では、4日目のAHIのプラセボとの差が2.66回/時(90%信頼区間 0.22〜5.09)で、90%信頼区間の上限が事前設定の5回/時をわずかに超えました。それでも著者は、平均AHIとSpO2からみて、軽度から中等度のOSAでは臨床的に重要な呼吸への影響はないと考えられると結論づけています。個人差と日間変動にも触れ、「呼吸機能が低下した患者では慎重に、有効な最低用量で用いるべき」(和訳)と述べています。電子添文も同じ結論ですが、対象は軽度から中等度のOSAに限られます^{5) 10)}。デエビゴは中等度から重度のOSA33例で無呼吸低呼吸指数(AHI)、COPD30例(1秒率70%未満かつ対標準1秒量30%以上80%未満)でSpO2を評価し、いずれもプラセボと同程度でした。クービビックは中等度COPD28例と重度OSA16例まで検討されています。重度OSAのAHIはプラセボ47.90に対し本剤44.16回/時でしたが、この数値からOSAの改善効果は主張できません⁵⁾。

【ボルズィ】日本人の軽度OSA患者を対象とした呼吸機能試験. インタビューフォームには「日本人の軽度の閉塞性睡眠時無呼吸低呼吸患者46例を対象に、2群2期クロスオーバー法により、プラセボ及びボルノレキサント10mgを就寝前に単回経口投与した際の睡眠中の呼吸機能への影響を終夜睡眠ポリグラフ検査(PSG)により評価した」「AHIのプラセボ群との差[点推定値(90%信頼区間)]は1.15(−0.36、2.65)」と記載されています。SpO2の差は0.11%(90%信頼区間 −0.07〜0.28)です。中等度・重度OSAや他の呼吸機能障害の患者を対象とした臨床試験は実施していないとも明記されています。国内には、重症OSA患者30例にスボレキサント15mgを投与した単施設研究もあります。この研究は非無作為化・非対照・非盲検で、AHIの平均差は1.87回/時(95%CI −2.24〜5.98)でした。95%信頼区間の上限が事前設定の5を超え、著者はAHI悪化の可能性に言及しています⁶⁾。

【併用】確立していないが、禁忌ではない. 国内DORA4剤とも用法及び用量に関連する注意(ベルソムラ7.3、デエビゴ7.6、クービビック7.5、ボルズィ7.6)に「他の不眠症治療薬と併用したときの有効性及び安全性は確立されていない」とあります。厚生労働省の重篤副作用疾患別対応マニュアルでは「不眠症状に対しては、メラトニン受容体作動薬やオレキシン受容体拮抗薬を併用することによりベンゾジアゼピン受容体作動薬の減量が果たせる可能性があるが、これらの効果についても現時点では十分なエビデンスが無いことには留意する必要がある。」とされています。切替時の一時併用を否定する記載ではありません^{3) 5)}。

【ラメルテオン】OSAでの推奨と、切替時の期待値. 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドラインQ17の勧告は「睡眠時無呼吸症候群(obstructive sleep apnea syndrome: OSAS)を有する患者の不眠治療では、メラトニン受容体作動薬(ラメルテオン)の安全性が優れている。…ただし、重症例では…CPAP等で十分にOSASの管理をした上で睡眠薬を投与することが望まれる。」です【推奨グレードB】。一方、ロゼレム電子添文の9.1.1には「高度の睡眠時無呼吸症候群患者　これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。」と記載されています。効能又は効果は「不眠症における入眠困難の改善」です。切替については、5.効能又は効果に関連する注意で「ベンゾジアゼピン系薬剤等他の不眠症治療薬による前治療歴がある患者における本剤の有効性…は確立していない」とされています。臨床成績には「8mg群において睡眠薬の前治療歴のある患者では0.4分の延長、前治療歴のない患者では5.5分の短縮が認められた」と記載されています。これは特定の試験の部分集団の結果で、切替患者全体の効果を予測するものではありません^{2) 5)}。

【Z-drug】安易な置き換えは勧められない. マイスリーの9.1.1には「肺性心、肺気腫、気管支喘息及び脳血管障害の急性期などで呼吸機能が高度に低下している患者　治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しない。呼吸抑制により炭酸ガスナルコーシスを起こしやすい。」と記載されています。重大な副作用にも「呼吸抑制(頻度不明)」があり、気道確保と換気の記載があります。呼吸リスクを下げるためのゾルピデムへの変更は勧められません⁷⁾。

【急性期】フルマゼニルは万能ではない. 国内では、アネキセート注射液の効能又は効果に「ベンゾジアゼピン系薬剤による鎮静の解除及び呼吸抑制の改善」があります。ただし、禁忌には「長期間ベンゾジアゼピン系薬剤を投与されているてんかん患者[痙攣が生ずることがある。]」と記載されています。9.1.1では、BZDを長期間にわたり高用量投与している患者に急速に静脈内投与すると、離脱症状が出現することがあるとされています。8.1には「ベンゾジアゼピン系薬剤によっては消失半減期が本剤の半減期(約50分)より長いものがあり、これらの薬剤を特に高用量投与していた場合は本剤投与により患者が覚醒した後もベンゾジアゼピン系薬剤の作用が再出現する可能性があるので患者を監視下におき十分注意すること」ともあります⁸⁾。リボトリールの8.5では、投与期間の条件を付けず、「本剤を投与されているてんかん患者には、フルマゼニル(ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤)を投与しないこと。」とされています。同剤の13.2にも、過量投与時の処置としてフルマゼニルを投与しないよう記載されています⁴⁾。

【漸減】そのまま当てはめる手順ではない. 厚生労働省の重篤副作用疾患別対応マニュアルは「ベンゾジアゼピン受容体作動薬の減量・中止を目指すにあたり、最適な減量の方法、中止までの期間については、現時点では明らかではない」と述べたうえで、「漸減法では、1〜2週間ごとに服用量の25%ずつ減らしていく方法が提案されているが、現実的には減量時に不安を感じる患者も少なくないため、個々の患者と話し合い、月単位の間隔で減量していく場合も多い」としています。調剤で使える記載に「精密なピルカッターなどを用いて、1錠→3/4錠→1/2錠→1/4錠と順次減らしていく」「長時間作用型薬剤では…隔日法」もあります。海外の2025年ASAM等合同指針では、初期の減量ペースを2〜4週間ごとに5〜10%、2週間で25%を超えないとしており、数値が異なります。同指針は減量後の低用量維持にも触れています。条件は、それ以上の減量に耐えられない場合と、減量を続ける不利益が利益を上回る場合で、「危険が利益を上回らない用量まで減らす」(和訳)ことも減量の目標としています。いずれも定期的な利益・危険の再評価が前提で、呼吸抑制を起こした後の継続条件を定めたものではありません。長期使用・依存への対応であり、急性の呼吸抑制にそのまま適用する手順ではありません^{3) 11)}。

4. 関連した質問

Q: 結局、BZDのまま減量してみるのは選択肢になりますか？
A: 呼吸状態の安定後なら、選択肢になります。 急性期の対応とは別です。意識障害や自発呼吸の減弱があれば緊急評価を優先し、必要に応じて気道・換気を確保します。安定後は、眠気のみで換気に問題がないか、直近の増量・飲酒・他の鎮静薬など直せる原因はないかを確認します。BZD継続の利益が明確か、減量後の状態を確認できるかも確かめます。これは確立した判断基準ではなく、確認事項の例です。ハルシオン9.1.1とサイレース9.1.1の少量から開始する記載は、呼吸機能が高度に低下した患者にやむを得ず投与する際の注意です。この記載だけで、呼吸抑制後の減量維持を正当化できません^{1) 4)}。

Q: DORAのうち、呼吸への安全性が最も高いのはどれですか？
A: どれが安全かは比べられません。 4剤の呼吸への影響は、対象の異なる別々の試験で検討されています。呼吸への影響をDORA同士で直接比較した試験は、今回確認した資料にはありません。デエビゴは軽度から重度のOSAと中等度から重度のCOPD、クービビックは軽度から重度のOSAと中等度のCOPD、ベルソムラは軽度から中等度のOSAとCOPD、ボルズィは軽度OSAのみです。指針が挙げるのはラメルテオンとスボレキサントで、理由は、重症II型慢性呼吸不全患者では「呼吸抑制をきたしにくい」ことです。せん妄リスクが高い患者では、せん妄予防効果を示唆する報告があることも理由です。指針は他のDORAに言及していません^{1) 5) 6)}。

Q: 切り替えのあいだ、両方を続けてもらってよいですか？
A: 禁じられていませんが、個別の判断が必要です。 DORA4剤とも他の不眠症治療薬との併用は有効性・安全性が確立していません。一時併用も、鎮静の重複、呼吸状態、離脱症状を踏まえて判断し、経過を確認する必要があります。診療報酬では睡眠薬3種類以上が原則、多剤投与の基準に該当します。切替時の例外は、症状の改善が不十分またはみられない場合の一時併用が対象で、連続3か月間、年2回までなどの条件があります。副作用を理由とする切替は、この規定に挙げられていません。診療報酬上の例外は、併用の臨床的な安全性を保証するものではありません^{3) 5) 9)}。

Q: 抗不安薬として飲んでいる患者ではどう考えますか？
A: DORAは代わりになりません。 DORAもラメルテオンも適応は不眠症だけです。抗けいれん目的では、急な減量自体がけいれんの誘因になります。エチゾラムやロラゼパムは別紙36の抗不安薬で、DORAを2剤足しても睡眠薬3種類には当たりません。ただし抗不安薬・睡眠薬の合計4種類以上という別基準があります^{4) 5) 9)}。

5. まとめ

呼吸状態の評価から。強い眠気・過鎮静と、低換気・CO2貯留は見分ける。意識障害や自発呼吸の減弱があれば、外来での減量より緊急評価が先
急性の呼吸抑制への対応と、安定後の減薬・代替薬選択は別問題。長期服用者の離脱を避けるために、急性期対応を遅らせてよいわけではない
電子添文には呼吸抑制の危険性・発症時の対応・中止時の離脱症状への注意がある。示せないのは発症後の再投与・減量維持の判断基準(今回確認した8成分、確認日2026年8月31日)
国内指針はCOPDなど非がん性呼吸器疾患患者でBZDの使用が避けられない場合、低用量にとどめる必要があるとする。この記載だけでは発症後の減量継続が安全とは判断できない
指針が重症II型慢性呼吸不全患者で挙げる切替先はラメルテオンとスボレキサント。各剤とも対象患者と試験期間に限界があり「呼吸抑制を起こさない薬」ではない。ゾルピデムへの安易な置き換えも勧められない
DORAと他の不眠症治療薬との併用は確立していないが禁忌ではない。診療報酬の切替時の例外規定には、症状の改善が不十分な場合などの条件がある
減量・中止は使用期間、用量、半減期、依存の程度、離脱症状に応じて個別化する。薬局は聴取・受診勧奨・処方医への情報提供に加え、変更後の眠気・呼吸状態・離脱症状の経過確認まで担う

6. 参考文献

日本呼吸器学会／日本呼吸ケア・リハビリテーション学会. 非がん性呼吸器疾患緩和ケア指針2021(冊子p.35、p.62-63) PDF
厚生労働科学研究班／日本睡眠学会. 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン(Q17) PDF
厚生労働省. 重篤副作用疾患別対応マニュアル「ベンゾジアゼピン受容体作動薬の治療薬依存」(令和4年2月、冊子p.17-18) PDF
ハルシオン0.25mg錠(トリアゾラム)／サイレース錠(フルニトラゼパム)／レンドルミン錠(ブロチゾラム)／デパス錠(エチゾラム)／ワイパックス錠(ロラゼパム)／2mgセルシン錠(ジアゼパム)／リボトリール錠(クロナゼパム)／コンスタン0.4mg錠(アルプラゾラム) 各電子添付文書(確認日2026年8月31日) PMDA
ベルソムラ錠(2026年8月改訂第6版)／デエビゴ錠(2025年12月改訂第4版)／クービビック錠(2026年10月改訂第5版)／ボルズィ錠(2025年11月改訂第2版)／ロゼレム錠(2026年9月改訂第4版) 各電子添付文書ベルソムラ／デエビゴ／クービビック／ボルズィ／ロゼレム
ボルズィ錠インタビューフォーム(2025年11月改訂第3版、試験TS142-208) PDF／Mieno Y, et al. The effect of the initial administration of suvorexant on severe sleep apnea syndrome. Sleep Biol Rhythms. 2025;23(1):29-37. PMID:39801941
マイスリー錠(ゾルピデム酒石酸塩) 電子添付文書 PMDA
アネキセート注射液0.5mg(フルマゼニル) 電子添付文書(2023年8月改訂第1版) PMDA
厚生労働省. 令和8年3月5日保医発0305第6号別添1 医科診療報酬点数表に関する事項 F100処方料(3)(冊子p.472-473) PDF／別紙様式36 PDF
Sun H, et al. Effects of suvorexant, an orexin receptor antagonist, on respiration during sleep in patients with obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med. 2016;12(1):9-17. PMID:26194728／PMC全文
Brunner E, et al. Joint Clinical Practice Guideline on Benzodiazepine Tapering: Considerations When Risks Outweigh Benefits. J Gen Intern Med. 2025;40(12):2814-2859(Key Takeaway 5・Recommendation 6). PMID:40526204