【質問】ボルズィ、クービビック、デエビゴ、ベルソムラ、ロゼレムの違いについて教えてください。

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1. 結論

ボルズィ（ボルノレキサント）、クービビック（ダリドレキサント）、デエビゴ（レンボレキサント）、ベルソムラ（スボレキサント）はいずれもオレキシン受容体拮抗薬（DORA: Dual Orexin Receptor Antagonist）に分類されます^{5) 6) 7) 8)}。覚醒を維持する神経ペプチドであるオレキシンの受容体（OX1R・OX2R）を阻害します。覚醒維持のしくみを抑えることで、睡眠を誘導する薬剤です。一方、ロゼレム（ラメルテオン）はメラトニン受容体作動薬（MT1/MT2 agonist）であり、視交叉上核のメラトニン受容体に作用して入眠を促進する薬剤です⁹⁾。作用機序が根本的に異なるため、臨床上の位置づけも異なります。ロゼレムの効能・効果は「不眠症における入眠困難の改善」に限定されており⁹⁾、DORA 4剤の効能・効果は「不眠症」です^{5) 6) 7) 8)}。入眠困難が主体であればロゼレム、入眠困難に加えて中途覚醒もある場合にはDORA系が選択肢となり、半減期・相互作用・副作用によって使い分けます。

2. 背景

不眠症は成人の30%以上が何らかの症状を経験し、診断としての不眠症は6〜10%と報告されています¹⁰⁾。従来はベンゾジアゼピン系や非ベンゾジアゼピン系（Z-drug）が中心でしたが、長期服用時の依存・転倒リスクなどの問題が指摘されてきました⁴⁾。近年はオレキシン受容体拮抗薬やメラトニン作動薬が登場し、安全性の高い選択肢として使用が拡大しています。臨床現場では「同じオレキシン系でも何が違うのか」「ロゼレムとの使い分けは？」といった疑問が多く、作用機序・半減期・睡眠への効果の違いを理解することが適正使用のポイントです。

5剤の主な薬物動態の特徴を整理すると、消失半減期に大きな差があります。ボルズィは約2時間と最も短く⁸⁾、クービビックが非高齢者で約6〜7時間・高齢者で約9〜12時間⁷⁾、ベルソムラが約10〜12時間（高齢者でさらに延長）⁵⁾、デエビゴは約50時間前後（健康成人、条件により変動）と最も長い半減期を示します⁶⁾。ロゼレムは未変化体で約1時間、活性代謝物M-IIで約2時間です⁹⁾。半減期の違いは翌日への持ち越し効果に大きく影響します。ただし代謝阻害の有無・年齢・肝機能・服用後の睡眠時間確保なども関与するため、半減期だけでは判断できません。総合的な評価が求められます。

3. 報告

3-1. 日本睡眠学会 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン（2013年初版）
本ガイドラインでは、不眠症の薬物療法においてベンゾジアゼピン系薬の長期服用に伴う依存・乱用の問題が指摘されており、メラトニン受容体作動薬（ラメルテオン）が入眠困難を有する不眠症の選択肢として位置づけられている⁴⁾。ここは注意が必要ですが、本ガイドラインは2013年に策定されており、ベルソムラ（2014年承認）以降のDORA系薬剤は策定時点で未承認であったため、ガイドライン本文にはDORAに関する推奨は含まれていません。DORA系の位置づけについては各薬剤の添付文書および臨床試験データに基づいて判断する必要があります。

3-2. Herring WJ, et al. (2016) / 海外第III相RCT 2試験
スボレキサント（ベルソムラ）の海外第III相試験。非高齢者（18〜64歳）と高齢者（65歳以上）の慢性不眠症患者を対象に、スボレキサント40/30 mg群および20/15 mg群 vs プラセボを3か月間比較した。主観的睡眠潜時（sTSO）と客観的睡眠維持（WASO: Wake After Sleep Onset）の両方でプラセボに対する有意な改善が認められた。主な副作用は傾眠であり、重篤な有害事象は少なかった。投与中止後の反跳性不眠や退薬症候を示唆する所見はなかった¹⁾。なお、40/30 mg群は日本の承認用量（成人20 mg/高齢者15 mg）を超える用量であり、国内承認用量に基づく評価は添付文書を参照する必要があります⁵⁾。

3-3. Rosenberg R, et al. (2019) / 海外第III相RCT（SUNRISE-1試験）
レンボレキサント（デエビゴ）の不眠症患者1006例を対象とした海外試験。対象は55歳以上の女性および65歳以上の男性である。レンボレキサント5 mg・10 mg vs ゾルピデム徐放製剤6.25 mg vs プラセボを比較した。レンボレキサントはプラセボおよびゾルピデムの両方に対してWASOを有意に改善した。特に夜間後半の睡眠維持効果に優れていた。忍容性は良好であった²⁾。

3-4. Mignot E, et al. (2022) / 海外第III相RCT 2試験
ダリドレキサント（クービビック）の慢性不眠症患者を対象とした2つの海外第III相試験（計1854例）。50 mg群で総睡眠時間および睡眠潜時の有意な改善に加え、日中機能の改善（IDSIQ: Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaireスコア改善）が認められた。日中機能への効果を主要評価項目の一つに設定した点が特徴である³⁾。

3-5. ボルズィ（ボルノレキサント）国内第III相試験（301試験・302試験）
日本で実施された第III相プラセボ対照二重盲検比較試験。短期試験（301試験、14日間）では、5 mg群・10 mg群のいずれもプラセボ群に対して主観的睡眠潜時および主観的睡眠効率の有意な改善が認められた（いずれもp<0.001）⁸⁾。消失半減期が約2時間と非常に短いことから、翌日への持ち越し効果の軽減が期待される。長期投与試験（302試験、最大52週間）では効果が維持され、減弱する傾向は認められなかった。短期試験での主な有害事象は傾眠（5 mg群3.1%、10 mg群3.6%）であり、長期投与試験では傾眠が5 mg群3.8%、10 mg群11.5%と報告されている⁸⁾。10 mg長期投与では傾眠の発現率が高くなる点に注意が必要です。

各薬剤の比較

4. 関連した質問

Q1. DORA系の中で一番新しい薬はどれですか？
A: 日本ではボルズィ（ボルノレキサント）が最も新しいDORAです。2025年8月25日に製造販売承認を取得し、日本で4番目のオレキシン受容体拮抗薬となりました⁸⁾。

Q2. 入眠障害にはどの薬が向いていますか？
A: ロゼレムはメラトニン受容体を介して入眠を促進する作用があり、効能・効果が「不眠症における入眠困難の改善」に限定されています⁹⁾。習慣性医薬品の指定はありませんが、高齢者では血中濃度が上昇しやすく、翌朝の眠気にも注意が必要です⁹⁾。用量は1日1回8 mgです。

Q3. 中途覚醒が多い場合はどれが良いですか？
A: デエビゴやクービビックは睡眠維持改善効果が臨床試験で確認されています。特にデエビゴは半減期が長く睡眠維持効果が持続しやすい点が特徴で、SUNRISE-1試験ではゾルピデムよりもWASOを有意に改善しました²⁾。クービビックも50 mg群で総睡眠時間の有意な延長が認められています³⁾。

Q4. 翌日の眠気が少ないのはどれですか？
A: ボルズィは消失半減期が約2時間と最も短く、翌日への持ち越し効果の軽減が期待されます⁸⁾。クービビック（非高齢者で半減期約6〜7時間）も比較的持ち越しが少ない設計です^{3) 7)}。一方、デエビゴは半減期が長いため翌朝の傾眠に注意が必要です⁶⁾。ただし各DORA剤とも添付文書で翌朝以後の眠気に関する注意喚起があり、自動車運転等の危険を伴う機械の操作には注意が必要です^{5) 6) 7) 8)}。

ベルソムラは主としてCYP3Aで代謝されます⁵⁾。強いCYP3A阻害薬（イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、ニルマトレルビル・リトナビル、エンシトレルビル等）はスボレキサントの血漿中濃度を著しく上昇させるため併用禁忌です⁵⁾。中等度CYP3A阻害薬との併用時は1回10 mgへの減量を考慮します⁵⁾。

ボルズィも主としてCYP3Aで代謝され、強いCYP3A阻害薬との併用は禁忌です⁸⁾。クービビックもCYP3A4で代謝され、強いCYP3A4阻害薬との併用は禁忌です⁷⁾。デエビゴはCYP3Aで代謝されますが、併用禁忌ではなくCYP3A阻害薬との併用時は2.5 mgへの減量で対応します⁶⁾。ロゼレムは主としてCYP1A2で代謝されるため、フルボキサミン（強いCYP1A2阻害薬）との併用は禁忌です⁹⁾。

5. まとめ

• DORA系（ボルズィ・クービビック・デエビゴ・ベルソムラ）はオレキシンによる覚醒を抑制する薬剤であり、ロゼレムはメラトニン受容体作動薬で作用機序が異なる^{5) 6) 7) 8) 9)}。
• ロゼレムの効能・効果は「入眠困難の改善」に限定されており、DORA 4剤の効能・効果は「不眠症」である。入眠困難が主体であればロゼレム、中途覚醒もある場合はDORA系が選択肢となる^{5) 6) 7) 8) 9)}。
• 翌日への持ち越し効果を考慮する場合は、半減期の短いボルズィ（約2時間）やクービビック（非高齢者約6〜7時間）が選択肢となる。ただし各DORA剤とも翌朝以後の眠気に注意が必要である^{5) 6) 7) 8)}。
• DORA 4剤はいずれも添付文書上で習慣性医薬品に分類されている。ロゼレムは習慣性医薬品の指定はない。いずれの薬剤も漫然と長期投与せず、傾眠・異常な夢・睡眠時麻痺などの副作用を確認する^{5) 6) 7) 8) 9)}。
• ベルソムラ・ボルズィ・クービビックは強いCYP3A阻害薬との併用禁忌、デエビゴはCYP3A阻害薬併用時に2.5 mgへ減量、ロゼレムはフルボキサミンとの併用禁忌であることを投薬時に確認する^{5) 6) 7) 8) 9)}。

6. 参考文献

1. Herring WJ, et al. Suvorexant in Patients with Insomnia: Results from Two 3-Month Randomized Controlled Clinical Trials. Biol Psychiatry. 2016;79(2):136-148. PMID:25526970
2. Rosenberg R, et al. Comparison of Lemborexant With Placebo and Zolpidem Tartrate Extended Release for the Treatment of Older Adults With Insomnia Disorder: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2019;2(12):e1918254. PMID:31880796
3. Mignot E, et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol. 2022;21(2):125-139. PMID:35065036
4. 日本睡眠学会. 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン. 2013.
5. ベルソムラ錠10mg/15mg/20mg 添付文書. PMDA.
6. デエビゴ錠2.5mg/5mg/10mg 添付文書. PMDA.
7. クービビック錠25mg/50mg 添付文書. PMDA.
8. ボルズィ錠2.5mg/5mg/10mg 添付文書. PMDA.
9. ロゼレム錠8mg 添付文書. PMDA.
10. 厚生労働省 e-ヘルスネット「不眠症」.